“我们正在与清华大学团队合作，利用新的技术解码羚羊角上的硬角蛋白结构。”在不久前召开的香山科学会议上，人工麝香项目参与者之一、中国医学科学院药物研究所副所长庾石山带来了科研新消息。科技日报记者独家获悉，团队正在研制与野生羚羊角有着等同疗效的人工羚羊角，目前已经在关键蛋白硬角蛋白高效绿色制造和羚羊角的组方重构方面取得突破，正在攻克硬角蛋白的三维结构等科学难题。
图为第713次香山科学会议会场。香山科学会议办公室供图
新技术加持
人工合成“追”生命之本
摆在研究团队面前的，似乎是一个不可逾越的标杆。人工羚羊角能不能效仿人工麝香?
据药典记载，羚羊角有平肝息风、清肝明目、散血解毒等功效。从现代生命科学的角度，则需要解答羚羊角的这些功效具体是由哪些分子带来。
人工合成，先要解构天然品。人工麝香就是先发现了天然麝香中的抗炎大分子类成分，然后研制出替代品芳活素、合成了重要原料麝香酮、海可素等。
解构天然羚羊角，团队发现硬角蛋白是羚羊角中具有独特疗效的物质。
“我们发现硬角蛋白很‘娇气’，不同的时间、温度、湿度都会影响它的三维结构。”庾石山说，这也是为什么羚羊角的人工合成会更加困难。
硬角蛋白是一类特殊蛋白，难溶于水和有机溶剂，研究其三维结构就更加困难，是目前国际上在蛋白质结构解析中最具挑战性的课题之一。这使得结构生物学的研究不仅要解出结构，还要追寻羚羊角的本源，包括硬角蛋白的形成机制、调控与代谢机制等科学问题。
“解析濒危药材中具有独特疗效物质的种类、结构和含量及其与疗效的关系” “突破疗效物质体外合成与制造的关键步骤”“遴选最佳配方、实现高效绿色制造”是人工合成必须解决的三个关键问题。人工麝香项目的完成，为团队积累了完备的平台、人才、经验。
如何证明人工羚羊角和野生的疗效一样?
“羚羊角的硬角蛋白是如何发挥治疗作用的，是又一个亟待攻克的难题。”庾石山说，这些具有独特疗效的物质干预生命过程机制的解析，为明确药效、解析疗效、毒理作用以及相互影响指明了方向。
矛盾凸显
濒危动物药材代用品研究紧迫
《中国药典》中收载的1606种中成药中，有983种含有濒危药材，占比高达61%。
“通过栽培来解决濒危植物药材的资源问题，已经是比较好的途径了。” 中国中医科学院中药研究所所长陈士林表示，但动物和植物有很大的区别，动物药材的情况大相径庭、像植物一样养殖成功的不多，例如美洲大蠊养殖成功，但更多的动物药材，尤其是大型、贵重的动物药材养殖困难。
据《国家重点保护野生药材物种名录》等资料统计，我国濒危动物药材有17种，如羚羊角，穿山甲片，犀角，虎骨等。
从2012年“参观活熊取胆”登上热搜到2020年穿山甲被移出药典……中药材中濒危动物药材的存量与使用之间的矛盾愈发凸显。
能不能效法人工麝香，研制出替代产品呢?
目前，我国多家科研机构联合企业开展了人工熊胆粉的研究，基于不同的技术路线，相关研究对天然熊胆粉中的有效物质进行了摸索，通过酶工程技术、生物转化技术、优化复配技术等，在安全有效的基础上，以期实现人工代用品与天然熊胆粉的等效性。由中国医学科学院药物研究所和中山安士生物制药有限公司研制的人工熊胆粉2018年获得国家临床批件，已完成的I期临床试验结果显示安全性良好，目前正在全国20余家医院进行II期临床试验。
与会专家认为，当前合成生物学技术等新型研究技术的集成应用，将大大增加濒危药材代用品研究的成功率;而现代生物学的发展，也能在分子、细胞、动物中实现多维度、多层面、成体系的有效成分功效评价，进而提高验证效率，摸索出与天然濒危药材有效成分种类、组分、含量一致，疗效等同的高技术代用品。
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